我院王洪根教授在J. Am. Chem. Soc.發表藥物骨架合成新成果

近日，我院王洪根教授與大連化物所李興偉研究員合作，發展了一種以簡單易得的偕二氟烯烴為偶聯砌塊，通過Rh(III)催化的C-H鍵活化反應及其串聯反應高效構建單氟和雙氟取代雜環的新方法。研究成果發表在國際著名期刊J. Am. Soc. Chem.雜志上。

有機氟和雜環化合物一直是藥物開發關注的熱點。氟原子的引入，能夠有效改善藥物的脂溶性、提高其代謝穩定性和生物利用度。然而，由于氟原子的特殊化學性質，含氟雜環的快速高效構建一直是藥物合成中的一個難點。為解決這一問題，研究團隊提出了以官能化的多活性的偕二氟烯烴為合成砌塊，通過過渡金屬催化的C-H鍵環化反應來構建含氟雜環的新策略。

在Rh(III)的催化作用下，以簡單的苯甲酰胺為原料，通過調控氮上的不同取代基團，研究團隊實現了偕二氟二氫異喹啉1(2H)-酮類和4-氟異喹啉1(2H)-酮的一鍋法高效合成。利用相同的策略，其他兩類含氟雜環5-氟吡啶1(2H)-酮和5-氟-8H-異喹啉[3,2-a]異喹啉-8-酮也可以方便地構建。這一策略表現出原料易得、底物普适性廣、條件溫和、選擇性高、反應可以放大到克級别規模等優點。此外，通過實現方法和理論計算，他們對反應的機制進行了詳細的探讨，并提出了順式共平面b-氟消除的新反應機制。

以這一反應為基礎，他們實現了藥物雌激素酮，丙磺舒的多氟化結構修飾，以及兩類含氟活性分子（NOS抑制劑和腫瘤壞死因子α抑制劑）的快速合成。體現出這一方法在藥物發現中的應用前景。

王洪根教授課題組一直緻力于官能化不飽和碳碳鍵的功能化再修飾反應研究。此前，他們已經發展了通過自由基化學的烯基硼的氧化雙官能化反應，通過雙金屬串聯催化的烯烴芳胺化反應等，用于功能分子的快速合成。系列研究工作發表在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catalysis等期刊。此次工作，是他們在這一研究領域的又一重要突破。 

吳家強博士、學生張尚師和高輝博士為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃和中山大學人才啟動經費的大力支持。

文章鍊接：

Experimental and Theoretical Studies on Rhodium-Catalyzed Coupling of Benzamides with 2,2-Difluorovinyl Tosylate: Diverse Synthesis of Fluorinated Heterocycles J. Am. Soc. Chem. 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b00118.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b00118