畢惠嫦教授團隊揭示PPARα通過YAP-TEAD信号促進肝增大和肝再生的新機制

      肝髒移植和部分肝切除是目前治療肝癌、肝硬化等終末期肝病首選的最有效手段。肝髒再生能力是肝損傷、部分肝切除及肝移植術後修複與預後的關鍵，但調控肝再生的有效靶點和幹預藥物匮乏。因此，深入研究肝再生機制與潛在靶點有重要意義。

      2021年8月13日，我院畢惠嫦教授團隊在Hepatology雜志在線發表了題為YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice的研究論文^[1]。該論文新發現過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα）通過作用于肝髒大小的控制器和樞紐信号——yes相關蛋白（yes-associated protein，YAP），促進肝增大和肝再生的新功能機制，為PPARα作為促進肝再生的潛在靶點研究提供理論依據和數據支持，為肝再生潛在靶點的研究提供新視角。

       該研究在野生型小鼠、肝細胞特異性Pparα敲除（Pparα^ΔHep）小鼠及部分肝切除小鼠模型上确證了PPARα經典激動劑WY-14643促進肝髒增大及再生的作用；并運用免疫組化分析揭示PPARα激動可導緻小鼠肝髒中央靜脈區肝細胞變大和門靜脈區肝細胞增殖。同時，應用免疫共沉澱和共定位等方法證明PPARα與YAP具有潛在的相互作用，PPARα的E domain是PPARα與YAP的蛋白互作的關鍵結合區域，PPARα激動可促進YAP核轉位，上調YAP下遊靶基因。進一步研究在給予小鼠YAP-TEAD結合抑制劑維替泊芬後發現YAP與TEAD的結合在PPARα所緻肝增大中發揮重要作用，并在AAV-Yap shRNA小鼠和肝特異性Yap敲除（Yap^ΔHep）小鼠模型上确證PPARα所緻肝增大是YAP依賴性的。綜上所述，本研究證實了PPARα可通過與YAP潛在的蛋白互作、促進YAP核轉位、影響YAP與TEAD結合、上調YAP下遊靶基因，促進肝細胞增大與增殖，進而促進小鼠生理性肝增大及部分肝切除後肝再生。本研究新發現PPARα通過YAP-TEAD信号促進肝增大與肝再生的新功能機制，為PPARα促進肝增大與肝再生作用提供新觀點，為PPARα作為肝再生潛在靶點提供科學證據。

       該團隊于2019年和2021年分别在Hepatology ^[2]和Acta Pharmaceutica Sinica B ^[3]上以封面文章揭示了另外兩個核受體（nuclear receptors，NRs），孕烷X受體（pregnane X receptor, PXR）和組成型雄甾烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)，通過YAP信号通路促進肝增大和肝再生的新功能機制。目前關于PPARa的最新研究成果是該課題組在核受體與YAP調控肝增大與肝再生研究領域的又一力作。

      太阳集团1088vip博士研究生範仕成和高悅為本論文的第一作者，畢惠嫦教授為論文的通訊作者。上述研究工作獲得國家自然科學基金委傑青及面上項目、國家重點研發計劃重點專項等多項基金的資助。

原文鍊接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32105

https://doi.org/10.1002/hep.32105

參考文獻：

1. Fan S, Gao Y, Qu A, Jiang Y, Li H, Xie G, Yao X, Yang X, Zhu S, Yagai T, Tian J, Wang R, Gonzalez FJ, Huang M, Bi H. YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice. Hepatology. 2021; 13. doi: 10.1002/hep.32105.

2. Jiang Y, Feng D, Ma X, Fan S, Gao Y, Fu K, Wang Y, Sun J, Yao X, Liu C, Zhang H, Xu L, Liu A, Gonzalez FJ, Yang Y, Gao B, Huang M, Bi H. Pregnane X receptor regulates liver size and liver cell fate by yes-associated protein activation in mice. Hepatology. 2019; 69(1):343-358.  

3. Gao Y, Fan S, Li H, Jiang Y, Yao X, Zhu S, Yang X, Wang R, Tian J, Gonzalez FJ, Huang M, Bi H. Constitutive androstane receptor induced-hepatomegaly and liver regeneration is partially via yes-associated protein activation. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021; 11(3):727-737.