我院徐峻PI組在藥物分子設計方法學原創理論方面取得重要進展

     近日，我院徐峻課題組（藥物分子設計研究中心）在Journal of Medicinal Chemistry期刊上發表題為“Identifying Novel Anti-Osteoporosis Leads with a Chemotype-Assembly Approach” 的研究論文，提出了基于化學基元的藥物發現新方法，首次将基于片段的方法應用在基于表型的抗骨質疏松藥物發現中，并取得了成功。文章鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00517

     基于片段的方法在靶向藥物篩選過程中已經成為常規方法，但是在表型藥物篩選過程中尚未普及。因此，基于表型的藥物篩選通常采用大規模随機篩選策略，成本高、命中率低。本研究首次将片段及其組裝規律應用于基于表型的先導化合物的發現，提出了基于化學基元的藥物發現方法。針對特定表型的化合物庫蘊涵有一組優勢分子片段與它們的組裝規律，稱為化學基元。對表型有效的分子而言，雖然靶标暫時未知，它們應該都作用于某個生物大分子靶标的活性口袋，而這種口袋可以由若幹小室組成，每個小室對應于一類分子片段。這是基于結構或基于表型的藥物發現的共同理論基礎，基于片段的方法也應該适合于表型藥物發現。 因此，該團隊提出基于化學基元的藥物分子設計、組裝和篩選方法以提高基于表型的藥物發現效率。

     作者收集了245種已知的抗骨質疏松化合物，采用DSGA算法(Scientific Reports, 2017, 77: 11121-11138. DOI: 10.1038/s41598-017-08848-4)提取12種化學基元(包括18條化學基元組裝規則)。根據這些化學基元的虛拟篩選得到19個苗頭化合物，經過表型篩選評價發現了13個抗破骨細胞活性化合物。基于這些活性化合物，采用基于化學基元的點擊化學技術，合成得到50個化合物，經過體内外活性評價，發現了納摩爾級的抗骨質疏松活性先導化合物(IC50 = 2 nm)。

圖1 基于化學基元重組發現抗骨質疏松先導化合物示意圖

     上述研究工作獲得了國家自然科學基金和廣東省科技計劃重大專項等多項基金支持。