王紅勝課題組在BRD4調控腫瘤細胞上皮間質化方向取得新進展

        近日，我院王紅勝課題組與德州大學西南醫學中心江正明教授聯合在Cell Death & Differentiation期刊上發表題為“Inhibition of BRD4 suppresses the malignancy of breast cancer cells via regulation of Snail” 的研究論文，發現抑制BRD4可以抑制三陰性乳腺癌細胞的轉移，其可通過抑制關鍵轉錄因子Snail的表達從而抑制腫瘤EMT及侵襲轉移。 文章鍊接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0353-2 

        EMT是上皮細胞獲得間充質細胞特質的一種重要現象，即細胞獲得具有纖維母細胞樣的形态，增強的運動性，通過丢失黏附性和緊密連接，跨越基膜與鄰近細胞進行交流。EMT的概念最初由胚胎學領域的發育生物學家提出，近年來已擴展到腫瘤的進展、侵襲和轉移，被認為是腫瘤轉移起始和關鍵步驟。其表型為上調間充質标志物，下調上皮标志物如E-Cadherin，使細胞從基底部脫落，細胞膜變得更具紡錘形表型和運動性，并獲得細胞凋亡抵抗，其中轉錄因子Snail在其中發揮重要促進作用。 近年來圍繞BRD4對腫瘤生長的作用做了諸多研究，但其對腫瘤細胞轉移的影響尚未明确。 

        本研究發現，特異性抑制劑JQ1或siRNA可以抑制TNBC人源腫瘤異種移植模型腫瘤的生長、裸鼠肺轉移模型以及細胞模型的侵襲轉移。其機制在于抑制BRD4可以顯著降低Snail的表達。進一步研究表明BRD4可分别通過調控Hedgehog通路轉錄因子Gli1以及蛋白激酶D1從而在轉錄及翻譯後修飾等層面調控Snail的表達。實驗證實在BRD4調控Snail的表達過程中，其可以通過Gli1結合于Snail啟動子-341~-333區域的GACCACC序列，調控Snail基因的轉錄；并調控PRKD1介導Snail蛋白Ser11位的磷酸化，影響其穩定性促進其出核進而被泛素蛋白酶體系統降解。臨床數據表明BRD4與Snail的表達水平在雌激素受體陰性、孕激素受體陰性以及肺轉移性乳腺癌中顯著增多，其與腫瘤的惡性程度呈正相關，與病人的生存時間呈負相關。以上研究表明BRD4可通過Snail調控TNBC惡性轉移，提示其可以作為乳腺癌轉移的潛在治療靶标。

圖1 BRD4調控Snail表達及腫瘤細胞EMT示意圖

    上述研究工作獲得國家自然科學基金及廣東傑出青年科學基金等多項基金的資助。