我院王紅勝課題組在CDK7調控結直腸癌轉移方面取得新進展

       我院王紅勝副教授課題組在期刊Cell Death & Differentiation（IF=8.00）上發表題為“Targeting CDK7 increases the stability of Snail to promote the dissemination of colorectal cancer”的研究論文（Cell Death & Differentiation, 2018, doi: 10.1038/s41418-018-0222-4,  PMID:30451989），發現特異性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶CDK7可通過穩定腫瘤上皮間質化（EMT）過程中重要轉錄因子Snail從而促進結直腸癌細胞轉移。文章鍊接：https://www.nature.com/articles/s41418-018-0222-4

       盡管結直腸癌早期診斷及治療方法都得到較大發展，惡性轉移仍是結直腸癌重要緻死原因。據統計有40%的結直腸癌患者為局部發病，其5年生存率可達到90.4%，而一旦發生遠處轉移，5年生存率則下降為12.5%。因此闡明結直腸癌轉移機制對于其治療具有重要意義。CDK7屬于細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）家族中重要成員，以往研究表明其可通過調控細胞周期進程、參與到II型轉錄、調節核苷酸的切除及修複過程從而促進腫瘤發展。其特異性抑制劑THZ1可顯著抑制T細胞急性淋巴細胞白血病等非實體瘤進展。本研究發現CDK7在結直腸癌細胞及組織中表達顯著上調，其特異性抑制後可通過誘導細胞凋亡從而抑制結直腸癌細胞生長。然而，THZ1及si-CDK7處理後細胞侵襲轉移能力顯著增強，并促進腫瘤上皮間質化進程。進一步研究表明特異性抑制CDK7可顯著促進重要轉錄因子Snail的表達，其作用為增強蛋白穩定性而非調控其mRNA或翻譯過程。通過對可調控Snail蛋白穩定性因子進行篩選，發現特異性抑制CDK7可下調PKD1蛋白的表達，其可通過磷酸化Snail Ser 11從而促進Snail的蛋白酶體降解。臨床樣本分析發現CDK7表達與腫瘤惡性轉移分子标志物FN1、VIM、及MMP2等顯著正相關。CDK7/SNAI1或PKD1/SNAI1表達降低的結直腸癌患者預後顯著(p < 0.05)高于高表達患者。以上結果提示CDK7特異性抑制可促進結直腸癌患者的體内轉移，從而對臨床上利用CDK7抑制劑治療實體瘤提出重要挑戰。

圖1. THZ1通過下調PKD1增加Snail穩定性從而促進結直腸癌轉移

       此研究被審稿人評價為“This is an important study clearly emphasizing caution in the use of covalent Cdk7 inhibitors in solid tumors due to their potential to promote metastasis formation”，提示臨床上利用CDK7抑制劑治療實體瘤可能有促進腫瘤轉移的風險。

      上述研究工作獲得國家自然科學基金及廣東傑出青年科學基金等多項基金的資助。